El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) es uno de los mayores fracasos médicos en los últimos tiempos. Las terapias farmacoterapéuticas monoterapéuticas no han tenido mucho éxito y este fracaso exige una reevaluación del enfoque clínico y la consideración de que las intervenciones de múltiples componentes basadas en la nutrición y el estilo de vida que se enfocan en los muchos mecanismos subyacentes pueden ser necesarias para obtener resultados clínicos óptimos. De hecho, un modelo personalizado basado en la nutrición y el estilo de vida de la medicina puede representar un enfoque terapéutico más efectivo, ya que tiene el potencial de abordar la multitud de factores patológicos que dan lugar a la EA. Como modelo para la nutrición personalizada, la medicina ortomolecular tiene el potencial de proporcionar un marco clínico y de investigación para la reversión de la enfermedad de Alzheimer y la optimización de la salud cerebral. 

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que ocurre lentamente y ocasiona pérdida de memoria, cambios de comportamiento y deterioro cognitivo (Parihar, 2004). Más específicamente, la demencia relacionada con la AD se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria durante meses o años con el surgimiento gradual de déficits ejecutivos, del lenguaje, visoespaciales y otros con o sin características de comportamiento (McKhann, 2011). La prevalencia estimada de la EA es de 30 millones de personas en todo el mundo, un número que se espera cuadruplicar en 40 años, por lo que es la forma más común de demencia y uno de los mayores desafíos médicos en el 21 st siglo (Holtzman, 2011).

La patología de la EA en general implica la acumulación de proteínas, la pérdida de neuronas y sinapsis y las alteraciones relacionadas con procesos reactivos como la inflamación y la pérdida de plasticidad, y se caracteriza por la característica patológica definitoria de las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares (Duyckaerts, 2009) .Cabe destacar que ahora se reconoce que el proceso fisiopatológico de la EA es evidente décadas antes de los síntomas clínicos de la demencia de la AD, y esta fase “preclínica” representa una oportunidad crítica para la intervención terapéutica (Sperling, 2011).

El marcado fracaso de los tratamientos farmacológicos monoterapéuticos para la EA ha requerido una reevaluación del enfoque clínico, con la sugerencia de que las intervenciones de múltiples componentes que se dirigen a los muchos mecanismos subyacentes pueden ser necesarias para obtener resultados clínicos óptimos (Bredesen, 2011). De hecho, un modelo personalizado basado en la medicina del estilo de vida puede representar un enfoque terapéutico más efectivo, ya que tiene el potencial de abordar los múltiples factores que dan lugar a la EA (Bland, 2016).

Se ha desarrollado un enfoque personalizado y completo para la reversión del deterioro cognitivo, el programa de mejora metabólica para la neurodegeneración (MEND), que incorpora intervenciones basadas en el estilo de vida, dietéticas, ortomoleculares y medicina funcional, y ha demostrado tener éxito en la reversión, no solo en la prevención, en el deterioro cognitivo. en pacientes con EA (Brdesen, 2014, Bredesen, 2015). La evidencia de que la medicina de estilo de vida personalizada puede ser un preventivo y un tratamiento eficaces para la EA es compatible con la visión emergente de que los diversos eventos patológicos que subyacen a la neurodegeneración son secundarios a los fenómenos patofisiológicos modificables y las causas anteriores (Nehls, 2016).

La psiquiatría ortomolecular es un marco para mejorar la salud mental mediante el establecimiento de un entorno fisiológico óptimo para la función cerebral al considerar la predisposición genética, bioquímica y la ingesta y requisitos nutricionales únicos de un individuo (Pauling, 1968). En un entorno clínico, la práctica de la psiquiatría ortomolecular suele estar relacionada con la optimización de la función fisiológica a través de la nutrición personalizada y está respaldada por considerables (Beric, 2014). La siguiente revisión narrativa captura la ciencia clínica emergente que apoya la idea de que un enfoque basado en la medicina ortomolecular tiene el potencial de revertir, no simplemente prevenir, la EA al mejorar la función fisiológica y neurológica.

 

La dieta y el cerebro de Alzheimer

La dieta es un potente modificador de la función neurológica y desempeña un papel importante en el desarrollo de la EA, además, la terapia dietética también está surgiendo como una terapia para la prevención y el tratamiento de la EA. Las dietas típicas de cultivos industrializados con alto contenido de alimentos ultraprocesados ​​pueden afectar la cognición en sujetos sanos en cuestión de días y son un factor de riesgo importante para la demencia y la EA durante períodos más prolongados (Beilharz, 2015). Los mecanismos directos por los cuales los alimentos poco saludables pueden provocar demencia y la enfermedad de Alzheimer incluyen estrés oxidativo, neuroinflamación, mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica, reducción de los factores neurotróficos y resistencia a la insulina (Beilharz, 2015). En contraste, los patrones dietéticos saludables se han asociado con una mejor función cognitiva y un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer (Petersson, 2016). Y los estudios de intervención dietética han sugerido mejoras rápidas (en días) en la función cognitiva en sujetos sanos (McMillan, 2011), y una mejoría gradual (de meses a años) en adultos de alto riesgo (Smith, 2010, Martínez-Lapiscina, 2013). 

Se han explorado varios tipos de intervenciones dietéticas en personas con demencia y EA, con la dieta tradicional de estilo mediterráneo y la “dieta MENTE” actualmente entre las más prometedoras.

En un análisis secundario de un ensayo de prevención cardiovascular, se encontró una intervención con una dieta de estilo mediterráneo tradicional (complementada con olivas extra vírgenes o nueces mixtas) para mejorar significativamente las medidas de la función cognitiva, incluido el Mini-Mental State Examination (MMSE) después de 6.5 años (Martínez-Lapiscina, 2013). También se encontró que un estudio similar de una dieta tradicional de estilo mediterráneo complementada con aceite de oliva o nueces en una población de edad avanzada con alto riesgo cardiovascular mejoró la función cognitiva después de 4,1 años (Valls-Pedret C, 2015). En contraste, un estudio no informó beneficios, sin embargo, fue un tamaño de muestra más pequeño y una duración más corta del estudio de 6 meses (Knight, 2016).

Una dieta que ha sido desarrollado específicamente para la protección del cerebro, llamada la mente ( M editerránea-dieta DASH  I ntervention de  N eurodegenerative  D elay), la dieta, ha sido fuertemente asociada con más lento el deterioro cognitivo y el riesgo de AD, con un mayor efecto estimado que la dieta mediterránea (Morris, 2015, Morris, 2015b). Las características únicas de la dieta MIND se basan en la evidencia de los alimentos y nutrientes asociados con la prevención de la demencia, incluido el consumo de vegetales de hojas verdes y bayas sin especificar el alto consumo de frutas, lácteos o papas o más de 1 harina de pescado por semana. Actualmente se está realizando un ensayo clínico de la dieta MIND (Morris, sf).

 

Modificación del estrés oxidativo excesivo

Un desequilibrio entre la producción de especies activas de oxígeno reactivo (ROS) y la actividad antioxidante puede resultar en daño celular y neurodegeneración (Gandhi, 2012). El estrés oxidativo es el resultado neto de este desequilibrio y se ha implicado en el desarrollo de AD (Zhao, 2013). Los estudios epidemiológicos de los antioxidantes de la dieta han sugerido un efecto protector, aunque los ensayos clínicos de las terapias antioxidantes nutricionales generalmente han tenido poco éxito, sin embargo, esto puede deberse a factores como la duración inadecuada del estudio, la elección inadecuada de la intervención antioxidante, el uso de moléculas individuales. En lugar de intervenciones complejas, y al no seleccionar individuos con bajo nivel de antioxidantes y / o alta actividad oxidante al inicio del estudio (Praticò, 2008).

Se han documentado niveles reducidos de antioxidantes exógenos, especialmente vitamina C, vitamina E y selenio, pacientes con AD (Thapa, 2017). Hay algunas pruebas que sugieren que la optimización de la ingesta de estos y otros nutrientes antioxidantes puede ayudar a reducir el riesgo de deterioro cognitivo, especialmente cuando se personaliza para aquellos con pruebas bioquímicas de bajo estado nutricional o mayores demandas metabólicas de estos nutrientes (Monacelli, 2017, Cervantes, 2017 , Cervantes, 2016). Además, la optimización de la ingesta dietética de una amplia gama de alimentos vegetales como frutas, verduras, hierbas y especias y sus fitoquímicos antioxidantes se ha propuesto como una estrategia lógica para el tratamiento y la prevención de la EA (Thapa, 2017). De hecho, la intervención dietética ha demostrado ser un potente modulador del estrés oxidativo del sistema nervioso central en adultos.

 

Mejora de la función mitocondrial

La disfunción mitocondrial está bien documentada en sujetos humanos con EA, tanto dentro del cerebro como sistémicamente, y se cree que desempeña un papel primordial en el desarrollo de la enfermedad a través de la generación de estrés oxidativo excesivo, la contribución a la neuroinflamación y el posterior aumento de la producción de beta amiloide (Wilkins , 2017). Mejorar la función mitocondrial, llamada medicina mitocondrial, está surgiendo como una consideración importante en el manejo clínico de la EA con dietas específicas y suplementos dietéticos entre las estrategias más prometedoras (Wilkins, 2016).

Las posibles estrategias nutricionales para mejorar la función mitocondrial incluyen aumentar la ingesta dietética de fitonutrientes “neurohorméticos” de fuentes de alimentos vegetales, así como el uso de suplementos naturales específicos (Murugaiyah, 2015, Akbar, 2016, Nicolson, 2014). Los enfoques dietéticos bajo investigación para mejorar la bioenergética cerebral incluyen dietas cetogénicas y restricción calórica, aunque aún no se han estudiado bien en pacientes con AD (Wilkins, 2016). Algunas pruebas clínicas proporcionan una justificación para el uso de nutrientes mitocondriales, como un metanálisis de 21 ensayos clínicos doble ciego con acetil-L-carnitina en pacientes con deterioro cognitivo leve y EA que muestran una eficacia modesta pero significativa en la función cognitiva, el estado de ánimo y bioenergética cerebral (Montgomery, 2003). Similar,

 

Dirigido a la señalización de la insulina cerebral

Se ha sugerido que la resistencia a la insulina y la hiperglucemia desempeñan un papel causal en el desarrollo de la EA, aunque los mecanismos exactos no se comprenden completamente, estos fenómenos pueden contribuir a la muerte neuronal seguida de enfermedades neurodegenerativas (Pardeshi, 2017). Es importante destacar que la resistencia a la insulina cerebral pronunciada en la EA se produce independientemente de la resistencia a la insulina periférica, como en la diabetes mellitus tipo 2 (Talbot, 2012). 

 

Aunque los medicamentos hipoglucemiantes convencionales no reducen el riesgo de AD en los diabéticos recién diagnosticados, existen pruebas que sugieren que mejorar la sensibilidad a la insulina puede ser una estrategia valiosa (Huang, 2014).

Las imágenes de resonancia magnética y los estudios de biomarcadores han revelado asociaciones entre la ingesta de azúcares en la dieta y las bebidas azucaradas y la EA pre-clínica (Berti, 2015, Pase, 2017). Y un estudio basado en la población en personas de edad avanzada encontró que una mayor ingesta calórica de los carbohidratos aumentaba el riesgo de deterioro cognitivo o demencia. Debido a que el exceso crónico de carbohidratos y azúcares refinados puede contribuir a los déficits cognitivos, se debe considerar una dieta baja en carbohidratos, que es superior a la terapia con medicamentos para optimizar la sensibilidad a la insulina y la glucosa en la sangre (Roberts, 2012, Stefanidis, 2012). Los agentes sensibilizantes a la insulina nutricionales pueden ser una adición útil a la terapia dietética.

 

Enfoques nutricionales multi-objetivo

Las terapias nutricionales combinadas pueden tener ventajas sobre los enfoques tradicionales de un solo compuesto, ya que tienen efectos de objetivos múltiples que influyen en la patología generalizada de la EA, en oposición a las acciones limitadas de los enfoques monoterapéuticos tradicionales. Alguna evidencia clínica apoya el uso de cócteles de nutrientes, en particular una combinación de ácido fólico (400 mcg), vitamina B12 (6 mcg), alfa-tocoferol (30 UI), S-adenosil metionina (400 mg), n-acetilcisteína ( 600 mg), y la acetil-L-carnitina (500 mg) mejoró el rendimiento cognitivo y el estado de ánimo en individuos con EA versus placebo durante períodos de tratamiento de 9 meses a 2,4 años (Chan, 2008, Remington, 2015, Remington, 2016). Y un ensayo clínico de un suplemento que contiene extracto de Bacopa monnieri (100 mg), microalgas (74 mg), astaxantina (2 mg), fosfatidilserina (30 mg), y la vitamina E (30 mg) informó una mejora de las habilidades de memoria en los sujetos de edad avanzada que sufren de deterioro cognitivo leve después de 60 días de tratamiento (Zanotta, 2014). Sin embargo, los efectos de diferentes fórmulas de combinación pueden no ser generalizables a otras combinaciones de nutrientes, ya que un estudio sugirió que una combinación única de α-tocoferol (800 UI), vitamina C (500 mg), ácido alfa lipoico (900 mg) puede tener empeoramiento del deterioro cognitivo (Galasko, 2012).

Terapia personalizada de vitamina B

En pacientes con deterioro cognitivo leve o EA y coexistente con bajo nivel de vitamina B y / o alta homocisteína sanguínea, se ha demostrado que la suplementación con vitamina B reduce la atrofia de las regiones cerebrales involucradas en el proceso de EA y disminuye el deterioro cognitivo (Smith, 2016). Se encontró que los sujetos ancianos con deterioro cognitivo leve y homocisteína elevada que fueron tratados con vitaminas B (ácido fólico 0,8 mg, vitamina B6 20 mg, vitamina B12 0,5 mg) durante un período de 2,5 años redujeron significativamente la contracción de todo el volumen cerebral (Douaud , 2013), y deterioro cognitivo durante un período de tratamiento de 2,5 años. En pacientes de mediana edad y ancianos con homocisteína en sangre alta (ácido fólico 0,8 mg, vitamina B6 10 mg, vitamina B12 0,25 mg) se encontró que mejoraba la función cognitiva dentro de las 14 semanas, lo que sugiere que los efectos clínicos pueden ser relativamente rápidos (de Jager, 2012 ).

También se ha encontrado que las vitaminas B individuales tienen importantes efectos clínicos y de modificación de la enfermedad. En las personas de mayor edad con una exposición al ácido fólico en la dieta de fondo bajo y deterioro cognitivo leve o recién diagnosticado con AD, se demostró que la suplementación con ácido fólico (400 μg / día) mejora la función cognitiva, y biomarcadores como la homocisteína y la citoquina inflamatoria TNF-α durante 6-12 meses (Ma, 2016, Chen, 2016).

La deficiencia de vitamina B12 es un factor de riesgo para la demencia y el tratamiento de la deficiencia puede mejorar la disfunción cognitiva al impactar la fisiopatología de la enfermedad subyacente (Werder, 2010). En pacientes con demencia y deficiencia de B12, se ha demostrado que la suplementación mejora la función neuropsicológica (Eastly, 2000) y reduce el delirio (Kwok, 2008). Aunque no todos los estudios han reportado beneficios (van Dyck, 2009). Se necesitan estudios del tratamiento con B12 en la enfermedad de Alzheimer para aclarar su influencia en la patología y los resultados clínicos.

La betaína se ha propuesto como un tratamiento para los pacientes con mutaciones genotípicas de AD y metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), ya que puede ser superior al folato y la vitamina B12 para reducir la homocisteína (Chai, 2013). En un estudio clínico, los pacientes con AD fueron tratados con betaína (50, 100 o 200 μg / kg) durante 1 mes, después de lo cual hubo una reducción significativa en la homocisteína, marcadores inflamatorios y mejoras en la función cognitiva en comparación con los controles ( Sol, 2016).

Optimización del estado de ácidos grasos omega-3

La mayor ingesta dietética de ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentaenoico (EPA) de los peces se ha asociado con un menor riesgo de demencia y enfermedad de Alzheimer (Wu, 2015). Y los niveles más altos de DHA / EPA en los glóbulos rojos se han asociado con un menor riesgo de demencia y un mayor volumen total de cerebro e hipocampo (Pottala, 2014). Más de 20 ensayos clínicos han evaluado los efectos de DHA y EPA solo o con otros nutrientes en la EA, pero han producido resultados terapéuticos mixtos (Fraga, 2017). El omegad (Omega-3 y la enfermedad de Alzheimer) fue diseñado para aclarar el papel de la suplementación de EPA / DHA en AD, y ha demostrado que la suplementación con DHA (1,7 g) y EPA (0,6 g) durante 6 meses aumentó los niveles de omega-3 en el cerebroespinal fluido (Freund Levi, 2014), función cognitiva conservada (Eriksdotter, 2015) e influenciada en la expresión de genes implicados en la regulación de la inflamación y la neurodegeneración. El aumento de la ingesta dietética de DHA / EPA o la suplementación tiene una base teórica sólida, modifica el proceso de la enfermedad y puede reducir el deterioro cognitivo. Los pacientes con alelo positivo para ApoE4 pueden ser más susceptibles a la deficiencia dietética de los ácidos grasos omega-3 (Nock, 2017).

 

Ácido lipoico como agente modificador de la enfermedad

El ácido lipoico tiene varias acciones que pueden modificar la patología de la enfermedad de Alzheimer, incluida la mejora de la función mitocondrial, aumenta la producción de acetilcolina, quelaba los metales activos de redox, aumenta los niveles de glutatión reducido y disminuye la inflamación (Holmquist, 2007). Un estudio clínico de ácido lipoico (600 mg / día) en pacientes con AD encontró que el tratamiento disminuyó significativamente en el deterioro cognitivo a los 8 y 16 meses de seguimiento (Fava, 2013). Posteriormente, se encontró una combinación de ácidos grasos omega-3 (675 mg de DHA y 975 mg de EPA) y más ácido alfa lipoico (600 mg) para reducir el deterioro cognitivo y funcional en pacientes con AD durante 12 meses (Shinto, 2014).

 

Mejorando el suministro de fosfolípidos en el cerebro

La fosfatidilserina (PS) es un importante fosfolípido en el cerebro y una terapia candidata para el tratamiento y la prevención de la demencia (Pepeu, 1996). Varios estudios han sugerido que la suplementación con PS puede mejorar la salud cognitiva, particularmente en los ancianos. En un estudio piloto, la suplementación con PS (300 mg / día) durante 12 semanas mejoró significativamente la memoria y la flexibilidad mental (Richter, 2013). Y los sujetos ancianos con quejas de memoria que recibieron un suplemento de omega-3 con PS (300 mg PS y 37.5 mg de EPA / DHA por día) durante 6 semanas experimentaron un aumento del 42% en el recuerdo de la memoria (Richter, 2010). En sujetos con enfermedad de Alzheimer, la PS y el ácido fosfatídico (300 mg PS + 240 mg PA / día) durante 2 meses estabilizaron el funcionamiento diario y el estado emocional (Moré, 2014). Y en un estudio de 6 meses,

 

Reposición del cerebro de Glutatión  con N-acetilcisteína 

La N-acetilcisteína (NAC) es un precursor de glutatión con potentes propiedades antioxidantes, pro-neurogénesis y antiinflamatorias que sugieren un posible papel terapéutico en la EA (Skvarc, 2017). La capacidad de NAC para elevar el glutatión (GSH) en el cerebro es de particular importancia ya que el GSH tiene varios efectos neuroprotectores y reduce el estrés oxidativo elevado, un rasgo característico del cerebro con AD (Pocernich, 2012). Los estudios clínicos de NAC en AD han sugerido que puede mejorar la función cognitiva como una monoterapia (Adir, 2001), o como una terapia de combinación con otros nutrientes (Chan, 2008, Remington, 2015, Remington, 2016).

 

 

Discusión

Aunque el término ‘psiquiatría ortomolecular’ se definió hace más de 60 años, es evidente que un cuerpo considerable de ciencia emergente en los últimos años construye una base sólida de evidencia para su aplicación actual a AD. Las investigaciones que apoyan la práctica de la psiquiatría ortomolecular pueden traducirse de inmediato en un entorno clínico como un enfoque nutricional personalizado que considera las susceptibilidades genéticas únicas, la bioquímica y el estado nutricional y los requisitos del paciente. En este contexto, la medicina ortomolecular tiene el potencial de prevenir el deterioro cognitivo y preservar o mejorar la función cognitiva modificando la patología de la enfermedad subyacente.

Es importante destacar que la investigación que se resume aquí demuestra varios ejemplos importantes del concepto de “individualidad bioquímica”, uno de los conceptos fundamentales de la medicina ortomolecular (Williams, 1956). Teniendo en cuenta la importancia de la variabilidad individual en fisiología y bioquímica, las intervenciones nutricionales específicas deben dirigirse a las personas con mayor probabilidad de beneficiarse, como las personas con una ingesta dietética baja, factores genéticos que aumentan los requisitos, pruebas bioquímicas de deficiencia o patofisiología que aumenta funcional requisitos El uso indiscriminado de nutrientes, en algunos casos, no se encontró efectivo, mientras que, en contraste, las terapias nutricionales dirigidas a la individualidad genética, bioquímica o ambiental pueden ser más exitosas.

En el contexto de la terapia farmacológica fallida para la EA, la terapia nutricional muestra una gran promesa para el tratamiento de enfermedades. La falta de patentabilidad, la amplia disponibilidad y el costo relativamente bajo de las terapias nutricionales deben ser incentivos para futuras investigaciones, no un obstáculo. También es importante enfatizar el excelente perfil de seguridad de los tratamientos nutricionales en comparación con las terapias con medicamentos. Se necesita más investigación para apoyar la práctica de la psiquiatría ortomolecular en la enfermedad de Alzheimer, pero mientras esperamos, ya contamos con la medicina ortomolecular, un modelo conceptual y práctico establecido para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa y la optimización de la salud cerebral en un entorno clínico.

 

Autor : Benjamin I. Brown, ND 

Editor, Revista de Medicina Ortomolecular; Profesor en la Escuela de Nutrición y Salud BCNH en Londres, Inglaterra. Correo electrónico: benbrown@bcnh.co.uk

 

Referencias:

Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. (2001). Ensayo controlado de N-acetilcisteína para pacientes con probable enfermedad de Alzheimer. Neurología. 23 de octubre; 57 (8): 1515-7.

Akbar M, Essa MM, Daradkeh G, et al. (2016). Disfunción mitocondrial y muerte celular en enfermedades neurodegenerativas a través del estrés nitroxidativo. Brain Res. 15 de abril; 1637: 34-55.

Ammann EM, Pottala JV, Robinson JG, et al. (2017). Los ácidos grasos omega-3 eritrocitarios se asocian de manera inversa con la demencia incidente: análisis secundarios de datos longitudinales del Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHIMS). Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. Junio; 121: 68-75.

Bayer-Carter JL, Green PS, Montine TJ, et al. (2011) Intervención con dieta y biomarcadores de líquido cefalorraquídeo en el deterioro cognitivo leve amnésico. Arco Neurol. Jun; 68 (6): 743-52.

Beric MK, Berik A. (2014). Concepto de medicina ortomolecular y psiquiatría. Curr Top Neurol Psychiatr Relat Discip. XXII; 1-2, marzo, 54-72.

Berti V, Murray J, Davies M, et al. (2015). Patrones de nutrientes y biomarcadores cerebrales de la enfermedad de Alzheimer en individuos cognitivamente normales. J Nutr Salud Envejecimiento. Abr; 19 (4): 413-23

Beilharz JE, Maniam J, Morris MJ. (2015). Déficit cognitivo inducido por la dieta: el papel de la grasa y el azúcar, los mecanismos potenciales y las intervenciones nutricionales. Nutrientes. 12 de agosto; 7 (8): 6719-38.

Birkmayer JG. (1996). Coenzima nicotinamida dinucleótido adenina: nuevo enfoque terapéutico para mejorar la demencia de tipo Alzheimer. Ann Clin Lab Sci. 26: 1–

Bland J. (2016). Deterioro cognitivo leve, neurodegeneración y medicina personalizada de estilo de vida. Integr Med (Encinitas). Abr; 15 (2): 12-4.

Bredesen DE, John V. (2013). Terapias de última generación para la enfermedad de Alzheimer. EMBO Mol Med. Jun; 5 (6): 795-8. Bredesen DE. (2014). Reversión del deterioro cognitivo: un novedoso programa terapéutico. Envejecimiento (Albany NY). Sep; 6 (9): 707-17.

Bredesen DE, Amos EC, Canick J, et al. (2016). Reversión del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. Envejecimiento (Albany NY). Jun; 8 (6): 1250-8.

Cervantes B, Ulatowski LM. (2017). La vitamina E y la enfermedad de Alzheimer: ¿es hora de una medicina personalizada? Antioxidantes (Basilea). 24 de junio; 6 (3).

Chai GS, Jiang X, Ni ZF, y col. (2013). La betaína atenúa los cambios patológicos de tipo Alzheimer y los déficits de memoria inducidos por la homocisteína. J Neurochem. Febrero; 124 (3): 388-96.

Chan A, Remington R, Kotyla E, et al. (2010). Una formulación de vitaminas / nutrientes mejora la memoria y el rendimiento cognitivo en adultos que viven en comunidades sin demencia. J Nutr Salud Envejecimiento. Mar; 14 (3): 224-30.

Chan A, Paskavitz J, Remington R, y otros (2008). La eficacia de una formulación de vitaminas / nutrientes para la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana: un estudio piloto abierto de 1 año con una extensión de cuidador de 16 meses. Am J Alzheimers Dis Other Demen. Dic-2009 Ene; 23 (6): 571-85.

Chen H, Liu S, Ji L, et al. (2016). La suplementación con ácido fólico mitiga la enfermedad de Alzheimer al reducir la inflamación: un ensayo controlado aleatorizado. Mediadores Inflamm. 2016: 5912146.

Cheng D, Kong H, Pang W, et al. (2016). La suplementación con vitamina B mejora la función cognitiva en personas de mediana edad y ancianos con hiperhomocisteinemia. Nutr Neurosci. Dec; 19 (10): 461-466.

de Jager CA, Oulhaj A, Jacoby R, et al. (2012). Los resultados cognitivos y clínicos del tratamiento con vitamina B que reduce la homocisteína en el deterioro cognitivo leve: un ensayo controlado aleatorio. Int J Geriatr Psiquiatría. 27 (6): 592–600.

Demarin V, Podobnik SS, Storga-Tomic D, et al. (2004). Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con dinucleótido adenina nicotinamida oral estabilizado: un estudio aleatorizado, doble ciego. Drogas Exp Clin Res. 30: 27–33.

Dominiak A, Wilkaniec A, Wroczyński P, et al. (2016). Selenio en la terapia de enfermedades neurológicas. ¿A dónde va? Curr Neurofarmacol. 14 (3): 282-99.

Douaud G, Refsum H, de Jager CA, et al. (2013). Prevención de la atrofia de la materia gris relacionada con la enfermedad de Alzheimer mediante el tratamiento con vitamina B Proc Natl Acad Sci US A. Jun 4; 110 (23): 9523-8.

Duyckaerts C, Delatour B, Potier MC. (2009). Clasificación y patología básica de la enfermedad de Alzheimer. Acta Neuropathol. Julio; 118 (1): 5-36.

Eastley R, Wilcock GK, Bucks RS. (2000). Deficiencia de vitamina B12 en la demencia y deterioro cognitivo: los efectos del tratamiento en la función neuropsicológica. Int J Geriatr Psiquiatría. Mar; 15 (3): 226-33

Eriksdotter M, Vedin I, Falahati F, et al. (2015). Perfiles plasmáticos de ácidos grasos en relación con la cognición y el género en pacientes con enfermedad de Alzheimer durante la suplementación oral de ácidos grasos omega-3: el estudio OmegAD. J Alzheimers Dis. 48 (3): 805-12.

Fava A, Pirritano D, Plastino M, et al. (2013). El efecto de la terapia con ácido lipoico en el funcionamiento cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. J Neurodegenerador Dis. 2013: 454253.

Feinman RD, Pogozelski WK, Astrup A, et al. (2015). La restricción de carbohidratos en la dieta como primer enfoque en el tratamiento de la diabetes: revisión crítica y base de evidencia. Nutrición. Enero; 31 (1): 1-13

Fraga VG, MDG Carvalho, Caramelli P, et al. (2017). Resolución de la inflamación, suplementos de ácidos grasos n-3 y enfermedad de Alzheimer: una revisión narrativa. J Neuroimmunol. 15 de septiembre; 310: 111-119.

Freund Levi Y, Vedin I, Cederholm T, et al. (2014). Transferencia de ácidos grasos omega-3 a través de la barrera hematoencefálica después de la suplementación dietética con un preparado de ácido graso omega-3 rico en ácido docosahexaenoico en pacientes con enfermedad de Alzheimer: el estudio OmegAD. J Intern Med. Abr; 275 (4): 428-36. 

Galasko DR, Peskind E, Clark CM, et al. (2012). Antioxidantes para la enfermedad de Alzheimer: un ensayo clínico aleatorizado con medidas de biomarcadores de líquido cefalorraquídeo. Arco Neurol. Jul; 69 (7): 836-41.

Gandhi S, Abramov AY. (2012). Mecanismo del estrés oxidativo en la neurodegeneración. Oxid Med Cell Longev. 2012: 428010

Holmquist L, Stuchbury G, Berbaum K, et al. (2007). El ácido lipoico como un nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas. Pharmacol Ther. Enero; 113 (1): 154-64.

Holtzman DM, Morris JC, Goate AM. (2011). La enfermedad de Alzheimer: el reto del siglo II. Sci Transl Med. 6 de abril; 3 (77): 77sr1.

Huang CC, Chung CM, Leu HB, y col. (2014). La diabetes mellitus y el riesgo de enfermedad de Alzheimer: un estudio de población a nivel nacional. Más uno. 29 de enero; 9 (1): e87095.

Kato-Kataoka A, Sakai M, y otros. (2010). La fosfatidilserina derivada de la soja mejora la función de la memoria de los sujetos japoneses ancianos con problemas de memoria. J Clin Biochem Nutr. Noviembre; 47 (3): 246-55

Caballero A, Bryan J, Wilson C, et al. (2016). La dieta mediterránea y la función cognitiva entre adultos mayores sanos en un ensayo controlado aleatorio de 6 meses: el estudio MedLey. Nutrientes. 20 de septiembre; 8 (9).

Köbe T, Witte AV, Schnelle A, y col. (2017). Impacto del resveratrol en el control de la glucosa, la estructura y conectividad del hipocampo y el rendimiento de la memoria en pacientes con deterioro cognitivo leve. Neurosci delantera. 7 de marzo; 11: 105.

Kwok T, Lee J, Lam L, Woo J. (2008). La suplementación con vitamina B (12) no mejoró la cognición, pero redujo el delirio en pacientes con demencia con deficiencia de vitamina B (12). Arco Gerontol Geriatr. Mayo-junio; 46 (3): 273-82.

Ma F, Wu T, Zhao J, et al. (2016). Efectos de la suplementación con ácido fólico durante 6 meses sobre la función cognitiva y los biomarcadores sanguíneos en el deterioro cognitivo leve: un ensayo controlado aleatorizado en China. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. Oct; 71 (10): 1376-83.

Martínez-Lapiscina EH, Clavero P, Toledo E, et al. (2013). La dieta mediterránea mejora la cognición: el ensayo aleatorio PREDIMED-NAVARRA. J Neurol Neurocirugía Psiquiatría. Diciembre; 84 (12): 1318-25. 

McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al (2011). Recomendaciones de los grupos de trabajo de la Asociación del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y el Alzheimer sobre pautas de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer. Alzheimers Dement. Mayo; 7 (3): 263-9.

McMillan L, Owen L, Kras M, et al. (2011). Efectos del comportamiento de una dieta mediterránea de 10 días. Resultados de un estudio piloto que evalúa el estado de ánimo y el rendimiento cognitivo. Apetito. Feb; 56 (1): 143-7.

Monacelli F, Acquarone E, Giannotti C, et al. (2017). La vitamina C, el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. Nutrientes. 27 de junio; 9 (7).

Moussa C, Hebron M, Huang X, et al. (2017). El resveratrol regula la neuroinflamación e induce inmunidad adaptativa en la enfermedad de Alzheimer. J neuroinflamación. 3 de enero; 14 (1): 1.

Montgomery SA, Thal LJ, Amrein R. (2003). Meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorios doble ciego de acetil-L-carnitina versus placebo en el tratamiento del deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer leve. Int Clin Psychopharmacol. Mar; 18 (2): 61-71.

Morris MC, Tangney CC, Wang Y, et al. (2015). La dieta MENTE retarda el deterioro cognitivo con el envejecimiento. Alzheimers Dement. Sep; 11 (9): 1015-22.

Morris MC, Tangney CC, Wang Y, et al. (2015b). Dieta MENTE asociada con una incidencia reducida de la enfermedad de Alzheimer. Alzheimers Dement. Sep; 11 (9): 1007-14.

Morris mc. MENTE Intervención dietética y deterioro cognitivo (MENTE). Consultado el ClinicalTrials.gov el día 15 Septiembre XX , 2017.

Moré MI, Freitas U, Rutenberg D. (2014). Efectos positivos de la fosfatidilserina derivada de lecitina de soja más ácido fosfatídico en la memoria, la cognición, el funcionamiento diario y el estado de ánimo en pacientes ancianos con enfermedad de Alzheimer y demencia. Adv Ther. Dec; 31 (12): 1247-6

Murugaiyah V, Mattson MP. (2015). Fitoquímicos neurohorméticos: una perspectiva bioenergética evolutiva. Neurochem Int. Oct; 89: 271-80

Nehls M. (2016). Teoría unificada de la enfermedad de Alzheimer (UTAD): implicaciones para la prevención y la terapia curativa. J Mol psiquiatría. 15 de julio; 4: 3. Nicolson GL. (2014). Disfunción mitocondrial y enfermedad crónica: tratamiento con suplementos naturales. Altern Ther Health Med. Invierno; 20 Suppl 1: 18-25.

Nock TG, R Chouinard-Watkins, Plourde M. (2017). Los portadores de un alelo apolipoproteína E epsilon 4 son más vulnerables a una deficiencia en la dieta de ácidos grasos omega-3 y deterioro cognitivo. Biochim Biophys Acta. Oct; 1862 (10 Pt A): 1068-1078.

Oulhaj A, Jernerén F, Refsum H, et al. (2016). El estado de ácidos grasos omega-3 mejora la prevención de la declinación cognitiva por las vitaminas B en el deterioro cognitivo leve. J Alzheimers Dis. 50 (2): 547-57.

Parachikova A, Green KN, Hendrix C, et al. (2010). Formulación de un cóctel de alimentos médicos para la enfermedad de Alzheimer: efectos beneficiosos sobre la cognición y la neuropatología en un modelo de ratón de la enfermedad. Más uno. 17 de noviembre; 5 (11): e14015.

Pase MP, Himali JJ, Jacques PF, et al. (2017). Ingesta de bebidas azucaradas y enfermedad de Alzheimer preclínica en la comunidad. Alzheimers Dement. 6 de marzo. Pii: S1552-5260 (17) 30050-X.

Pardeshi R, Bolshette N, Gadhave K, et al. (2017). Señalización de insulina: un objetivo oportunista para minimizar el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Psiconeuroendocrinología. Septiembre; 83: 159-171.

Parihar MS, Hemnani T. (2014). Patogénesis de la enfermedad de Alzheimer e intervenciones terapéuticas. J Clin Neurosci. Jun; 11 (5): 456-67. Pauling L. (1968).

Pepeu G, Pepeu IM, Amaducci L. (1996). Una revisión de los efectos farmacológicos y clínicos de la fosfatidilserina. ¿La fosfatidilserina es un medicamento para el cerebro que envejece? Pharmacol Res. Feb; 33 (2): 73-80.

Petersson SD, Philippou E. (2016). Dieta mediterránea, función cognitiva y demencia: una revisión sistemática de la evidencia. Adv Nutr. 15 de septiembre; 7 (5): 889-904.

Pocernich CB, Butterfield DA. (2012). Elevación del glutatión como estrategia terapéutica en la enfermedad de Alzheimer. Biochim Biophys Acta. Mayo; 1822 (5): 625-30.

Pottala JV, Yaffe K, Robinson JG, et al. (2014). Un mayor RBC EPA + DHA se corresponde con mayores volúmenes totales de cerebro e hipocampo: estudio WHIMS-MRI. Neurología. 4 de febrero; 82 (5): 435-42.

Praticò D. (2008). Hipótesis del estrés oxidativo en la enfermedad de Alzheimer: una reevaluación. Tendencias Pharmacol Sci. Diciembre 29 (12): 609-15.

Prousky J. (2011). Tratamiento de la demencia con vitamina B3 y NADH. JOM. 26 (4): 163-174.

Remington R, Bechtel C, Larsen D, et al. (2015). Un ensayo clínico aleatorizado de fase II de una formulación nutricional para la cognición y el estado de ánimo en la enfermedad de Alzheimer. J Alzheimers Dis. 45 (2): 395-405.

Remington R, Bechtel C, Larsen D, et al. (2016). Mantenimiento del rendimiento cognitivo y del estado de ánimo de las personas con enfermedad de Alzheimer tras el consumo de una formulación nutracéutica: un estudio abierto de un año. J Alzheimers Dis. 51 (4): 991-5.

Remington R, Chan A, Paskavitz J, et al. (2009). Eficacia de una formulación de vitamina / nutracéutica para la enfermedad de Alzheimer de etapa moderada a etapa posterior: un estudio piloto controlado con placebo. Am J Alzheimers Dis Other Demen. Feb-Mar; 24 (1): 27-33.

Richter Y, Herzog Y, Cohen T, et al. (2010). El efecto de los ácidos grasos omega-3 que contienen fosfatidilserina sobre las capacidades de memoria en sujetos con quejas subjetivas de memoria: un estudio piloto. Clin Interv Envejecimiento. 2 de noviembre; 5: 313-6.

Richter Y, Herzog Y, Lifshitz Y, et al. (2013). El efecto de la fosfatidilserina derivada de la soja sobre el rendimiento cognitivo en ancianos con quejas de memoria subjetiva: un estudio piloto. Clin Interv Envejecimiento. 8: 557-63.

Roberts RO, Roberts LA, Geda YE, et al. (2012). La ingesta relativa de macronutrientes afecta el riesgo de deterioro cognitivo leve o demencia. J Alzheimers Dis. 32 (2): 329-39.

Shinto L, Quinn J, Montine T, et al. (2014). Un ensayo piloto aleatorio controlado con placebo de ácidos grasos omega-3 y ácido alfa lipoico en la enfermedad de Alzheimer. J Alzheimers Dis. 38 (1): 111 20.

Skvarc DR, Dean OM, Byrne LK, et al. (2017). El efecto de la N-acetilcisteína (NAC) en la cognición humana: una revisión sistemática. Neurosci Biobehav Rev. Julio; 78: 44-56.

Smith AD, Refsum H. (2016). Homocisteína, vitaminas B y deterioro cognitivo. Annu Rev Nutr. 17 de julio; 36: 211-39.

Smith PJ, Blumenthal JA, Babyak MA, y otros. (2010). Efectos de los enfoques dietéticos para detener la dieta con hipertensión, el ejercicio y la restricción calórica en la neurocognición en adultos con sobrepeso y presión arterial alta. Hipertensión, 55: 1331-8

Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al. (2011). Hacia la definición de las etapas preclínicas de la enfermedad de Alzheimer: recomendaciones de los grupos de trabajo de la National Institute on Aging-Alzheimer Association sobre pautas de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer. Alzheimers Dement. Mayo; 7 (3): 280-92.

Stefanidis A, Watt MJ. (2012). ¿Hay demasiada azúcar en los recuerdos perdidos? J Physiol. 15 de agosto; 590 (16): 3633-4.

Sun J, Wen S, Zhou J, Ding S. (2016). Asociación entre la desnutrición y la hiperhomocisteína en pacientes con enfermedad de Alzheimer y la intervención dietética de betaína. J Clin Lab Anal. Nov 7. doi: 10.1002 / jcla.22090. [Epub antes de imprimir]

Szkudelski T, Szkudelska K. (2015). Resveratrol y diabetes: de animales a estudios en humanos. Biochim Biophys Acta. Junio; 1852 (6): 1145-54.

Talbot K, Wang HY, Kazi H, et al. (2012). La resistencia a la insulina cerebral demostrada en pacientes con enfermedad de Alzheimer está asociada con la resistencia a IGF-1, la desregulación del IRS-1 y el deterioro cognitivo. J Clin Invest. Abr; 122 (4): 1316-38.

Thapa A, Carroll NJ. (2017). Modulación dietética del estrés oxidativo en la enfermedad de Alzheimer. Int J Mol Sci. 21 de julio; 18 (7).

Turner RS, Thomas RG, Craft S, et al. (2015). Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de resveratrol para la enfermedad de Alzheimer. Neurología. 20 de octubre; 85 (16): 1383-91.

van Dyck CH, Lyness JM, Rohrbaugh RM, y col. (2009). Efectos cognitivos y psiquiátricos del reemplazo de vitamina B12 en la demencia con niveles bajos de B12 en suero: un estudio en un hogar de ancianos. Int Psychogeriatr. Febrero; 21 (1): 138-47.

Valls-Pedret C, Sala-Vila A, Serra-Mir M, et al. (2015). Dieta mediterránea y declinación cognitiva relacionada con la edad: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA Intern Med. Julio; 175 (7): 1094-103.

Vedin I, Cederholm T, Freund-Levi Y, et al. (2012). Efectos del suplemento de ácido graso n-3 rico en DHA en la expresión de genes en leucocitos mononucleares sanguíneos: el estudio OmegAD. Más uno. 7 (4): e35425.

Werder SF. (2010). Deficiencia de cobalamina, hiperhomocisteinemia y demencia. Neuropsiquiatra Dis Treat. 6 de mayo; 6: 159-95.

Wilkins HM, Swerdlow RH. (2016). Relaciones entre la mitocondria y la neuroinflamación: implicaciones para la enfermedad de Alzheimer. Curr Top Med Chem. 16 (8): 849-57.

Wilkins HM, Morris JK. (2017). Nueva terapéutica para modular la función mitocondrial en los trastornos neurodegenerativos. Curr Pharm Des. 23 (5): 731-752.

Wilkins HM, Swerdlow RH. (2016). Relaciones entre la mitocondria y la neuroinflamación: implicaciones para la enfermedad de Alzheimer. Curr Top Med Chem. 16 (8): 849-57.

Williams RJ (1956). Individualidad bioquímica: la base del concepto genetotrófico. John Wiley & Sons, Inc., Nueva York.

Wu S, Ding Y, Wu F, et al. (2015). La ingesta de ácidos grasos omega-3 y los riesgos de la demencia y la enfermedad de Alzheimer: un meta-análisis. Neurosci Biobehav Rev. Enero; 48: 1-9.

Zanotta D, Puricelli S, Bonoldi G. (2014). Efectos cognitivos de un suplemento dietético a base de extracto de Bacopa monnieri, astaxantina, fosfatidilserina y vitamina E en sujetos con deterioro cognitivo leve: un estudio clínico no comparativo, exploratorio. Neuropsiquiatra Dis Treat. 3 de febrero; 10: 225-30.

Zhao Y, Zhao B. (2013). El estrés oxidativo y la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. Oxid Med Cell Longev. 2013: 316523.